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非編碼DNA通過抑制DNA復制致癌
導讀：DNA復制對于維持基因組穩定性至關重要。遺傳證據表明，某些重復序列會損害復制，但潛在的機制定義不明確。研究人員使用從純化的蛋白質組裝的真核子重復體在體外重建單核苷酸，二核苷酸和三核苷酸重復序列的復制，結構易感的重復就足以損害復制。雖然模板放卷不受影響，但前導鏈合成受到抑制，導致分叉解耦。研究發現，非編碼的DNA并不是無害的，它可能會導致癌癥。
研究人員用真核色素重復體重建了重復復制，并發現僅DNA就足以導致顯著的前鏈停滯。因此，某些DNA序列是內源性復制應激的重要來源。非編碼DNA可能會導致癌癥，該研究發布于《Nature Communications》。
https://www.nature.com/articles/s41467-022-31657-x
研究背景
01
以往研究發現，非編碼或重復的DNA序列約占我們基因組的一半并且可能會破壞基因組的復制。
但直到現在，科學家們還沒有了解其潛在的機制，或者它如何有助于癌癥的發展。在這項新研究中，倫敦癌癥研究所的科學家在試管中重建了DNA復制的整個過程，以便更全面地了解它。通過描述在復制過程中的DNA重復序列，以及它們如何能夠完全抑制復制，從而增加了出現錯誤的風險，這可能是癌癥的早期驅動因素。這些重要的知識可能會有助于研究出更好的藥物和治療方法。
研究人員認為，這項工作還可能有助于改善一些癌癥的診斷和監測，例如腸癌。
研究發現
02
科學家發現，當DNA復制機制遇到重復DNA序列時，它能夠解開DNA雙螺旋鏈，但有時無法復制相反的DNA鏈。這種錯誤可能導致DNA復制停止，導致復制機制以類似于DNA損傷誘導的方式崩潰。這些發現使科學家相信，重復的DNA序列可能會觸發損傷反應信號，表明DNA復制中的錯誤已經發生，需要修復。
眾所周知，DNA損傷和隨之而來的基因組不穩定會促進癌癥的形成和進展，因此這項研究加強了非編碼DNA與癌癥之間的聯系。
1960年代，ICR的科學家提供了第一個確鑿的證據，證明DNA損傷是癌癥的根本原因。在2000年代初，ICR研究人員隨后表明，稱為PARP抑制劑的藥物可以在基因上靶向具有DNA修復突變的癌癥。
研究意義
03
研究人員表示：“如果要找到利用癌細胞基本弱點的治療癌癥的新方法，那么了解基因突變和不穩定性背后的機制至關重要。
研究對DNA復制的更好理解，以及它是如何出錯的，可能會發現癌癥治療這種疾病的新方法。為什么細胞復制重復的DNA序列似乎比基因組的其他部分更難。研究表明，所謂的非編碼DNA實際上在細胞中發揮著重要且潛在的破壞性作用，它會阻斷DNA復制并可能會打開癌變的大門。
重復的DNA序列觸發的反應與DNA損傷誘導的反應非常相似并可能導致癌癥。而該研究從根本上促進了對癌癥的理解，并有助于研究人員在未來提出新的治療方法。
參考資料：
https://medicalxpress.com/news/2022-07-junk-dna-cancer.html
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