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新藥研發(fā)如何才能更快地開(kāi)花結(jié)果，推進(jìn)創(chuàng)新療法問(wèn)世？這是醫(yī)藥行業(yè)每一名從業(yè)者都會(huì)關(guān)注的話題。近期，Nature Reviews Drug Discovery上的一篇文章向我們揭示了背后的關(guān)鍵——人類遺傳學(xué)證據(jù)。

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文章開(kāi)頭提到，在2021年，美國(guó)FDA旗下的藥物評(píng)價(jià)和研究中心（CDER）一共批準(zhǔn)了50款創(chuàng)新藥。藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)的總結(jié)中曾指出，從歷史數(shù)據(jù)上看，這一數(shù)字雄踞近二十年的第三位。事實(shí)上，這也延續(xù)了2017年以來(lái)的新藥井噴趨勢(shì)——2017到2021年期間，最多一年有創(chuàng)紀(jì)錄的59款新藥問(wèn)世，最少一年也有46款新藥獲批。這250多款創(chuàng)新療法給全球病患帶來(lái)了新的希望。

▲2021年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的新藥數(shù)在過(guò)去十年里為第三高，點(diǎn)擊圖片可觀看大圖（數(shù)據(jù)來(lái)源：公開(kāi)資料整理，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)制圖）

新藥井噴的原因是什么呢？研究人員們指出人類遺傳學(xué)數(shù)據(jù)的作用不可或缺。早在2015年，一支研究團(tuán)隊(duì)就指出，在那些研究較充分的疾病領(lǐng)域，隨著臨床階段的增進(jìn)，作用機(jī)理中有遺傳學(xué)證據(jù)直接支持的藥物占比也在不斷增加——從臨床前階段到獲批階段，這一比例從2.0%激增到8.2%，表明機(jī)理上有依據(jù)的藥物更容易在臨床上走到最后。該團(tuán)隊(duì)在摘要最后提到，如果能利用這些數(shù)據(jù)來(lái)選擇靶點(diǎn)和適應(yīng)癥，應(yīng)當(dāng)會(huì)對(duì)新藥的成功開(kāi)發(fā)帶來(lái)顯著影響。

多年過(guò)去了，當(dāng)研究人員們?cè)俅位厮軫DA獲批的新藥時(shí)，發(fā)現(xiàn)這一占比再次出現(xiàn)提升。在2021年獲批的50款創(chuàng)新藥中，有高達(dá)66%（33/50）的新藥背后有人類遺傳學(xué)證據(jù)的支持。這指的是在之前的研究中，相應(yīng)靶點(diǎn)或與靶點(diǎn)結(jié)合的其他蛋白質(zhì)被表明與新藥獲批的適應(yīng)癥相關(guān)。

▲2021年批準(zhǔn)的50款新藥其作用機(jī)理與證據(jù)類型，點(diǎn)擊圖片可觀看大圖（數(shù)據(jù)來(lái)源：參考資料[1]；藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)制圖）

研究人員們?cè)谖闹兄赋觯?strong>這一趨勢(shì)在腫瘤學(xué)領(lǐng)域中非常明顯，這或許得益于對(duì)腫瘤基因組了解的不斷加深。具體來(lái)看，2021年有四款針對(duì)EGFR、KRAS、FGFR2體細(xì)胞變異的肺癌或膽管癌療法獲批，其中治療帶有KRAS G12C突變非小細(xì)胞肺癌的sotorasib引人關(guān)注。這不僅是第一款針對(duì)KRAS突變的療法，還非常特異地針對(duì)其中的一種變異，可謂是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的極佳體現(xiàn)。

利用人類遺傳學(xué)數(shù)據(jù)對(duì)患者進(jìn)行分層不僅是腫瘤學(xué)領(lǐng)域的常見(jiàn)做法，也越來(lái)越多地被運(yùn)用于罕見(jiàn)的孟德?tīng)栠z傳病上。比如治療杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（DMD）的反義寡核苷酸療法casimersen，針對(duì)的就是適合使用外顯子45跳躍的策略進(jìn)行治療的患者——大約有8%的DMD患者適于這種治療策略。

▲腫瘤學(xué)領(lǐng)域具有人類遺傳學(xué)證據(jù)支持的藥物占比更高（數(shù)據(jù)來(lái)源：參考資料[1]；藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)制圖）

作者們同時(shí)指出，人類的遺傳學(xué)數(shù)據(jù)并不總是一目了然。以最常被使用的工具之一GWAS為例，在新藥發(fā)現(xiàn)的過(guò)程中，要準(zhǔn)確解讀GWAS的信號(hào)，必須同時(shí)結(jié)合其他遺傳學(xué)和功能基因組數(shù)據(jù)，也需要擁有對(duì)于特定疾病的臨床知識(shí)。文中研究人員們提到治療慢性腎病的NR3C2拮抗劑finerenone就是典型的案例。GWAS和功能基因組學(xué)分析表明NR3C2的一個(gè)變異與微量白蛋白尿有關(guān)，這正是慢性腎病的早期征兆之一。這個(gè)例子也表明倘若能將特定變異與機(jī)理進(jìn)行聯(lián)系，并評(píng)估其臨床相關(guān)性，可能有助于確定靶點(diǎn)。

另外一個(gè)例子則是IFNAR1拮抗劑anifrolumab，它在2021年獲批治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）。事實(shí)上，并沒(méi)有遺傳學(xué)證據(jù)直接表明IFNAR1與這一疾病有關(guān)聯(lián)，但I(xiàn)FNAR1還可以與一種叫做TYK2的激酶結(jié)合，而后者的一些變異與SLE具有關(guān)聯(lián)性。這個(gè)案例也表明，一些非直接的證據(jù)也能用于靶點(diǎn)的選擇。想要做到這一點(diǎn)，需要我們獲取更多關(guān)于疾病通路和網(wǎng)絡(luò)的數(shù)據(jù)，以真正理解疾病。

在文章的最后，作者們指出盡管遺傳學(xué)證據(jù)未必影響到了所有藥物背后的相關(guān)決策，但能擁有這些證據(jù)，總是能幫助藥物研發(fā)人員回過(guò)頭去理解其療法的效果與安全性，并協(xié)助建立起因果關(guān)系。隨著時(shí)間推移，當(dāng)綜合藥物的開(kāi)發(fā)成功/失敗情況，以及有/無(wú)遺傳學(xué)的證據(jù)支持，我們能更全面地理解這一信息對(duì)于新藥開(kāi)發(fā)成功率的意義。

參考資料：

[1] David Ochoa et al., (2022), Human genetics evidence supports two-thirds of the 2021 FDA-approved drugs, Nature Reviews Drug Discovery, doi: https://doi.org/10.1038/d41573-022-00120-3

[2] Nelson, M., Tipney, H., Painter, J. et al. The support of human genetic evidence for approved drug indications. Nat Genet 47, 856–860 (2015). https://doi.org/10.1038/ng.3314

[3] Two-Thirds of 2021 FDA-Approved Drugs Supported with Genetic Data, Retrieved July 8, 2022, from https://www.biospace.com/article/two-thirds-of-2021-fda-approved-drugs-supported-with-genetic-data/