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以下文章來源于生物世界 ，作者生物世界

撰文丨nagashi

來源 | 生物世界公眾號

COVID-19大流行，是近百年來人類遭遇的影響范圍最廣的全球性大流行病，隨著國內(nèi)疫情防控放開，全國各地接踵迎來感染高峰，許多人已經(jīng)陽康，或是正在陽康的路上。然而，即使已經(jīng)康復(fù)，新冠感染導(dǎo)致的后遺癥依舊令人擔(dān)憂。

新冠后遺癥也被稱為“長新冠”（Long COVID），世界衛(wèi)生組織（WHO）將其定義為：在新冠感染后3個月依然存在癥狀，至少持續(xù)2個月，并且無法用其他診斷來解釋。其中，易疲勞、呼吸急促、胸痛、味覺嗅覺消失以及更為嚴(yán)重的心肌炎都是常見的新冠后遺癥。

近期，新冠康復(fù)者容易患心肌炎的問題引起公眾強(qiáng)烈的關(guān)注，一些表明在陽康后劇烈運(yùn)動導(dǎo)致急性心肌炎的聊天截圖也在微信群、朋友圈廣泛流傳。而最近，Nature Medicine 期刊發(fā)表的一項(xiàng)大規(guī)模研究顯示【1】，成年人接種新冠疫苗與心肌炎風(fēng)險小幅增加有關(guān)，而感染新冠病毒則與心肌炎、心包炎和心律失常風(fēng)險大幅增加有關(guān)。

那么，新冠感染導(dǎo)致心肌炎的具體機(jī)制是什么？什么人在感染新冠后更容易患心肌炎呢？

近日，美國南卡羅萊納大學(xué)醫(yī)學(xué)院 Tan Wenbin團(tuán)隊(duì)在預(yù)印本平臺 bioRxiv 上發(fā)表了題為：The SARS-CoV-2 Spike protein induces long-term transcriptional perturbations of mitochondrial metabolic genes, causes cardiac fibrosis, and reduces myocardial contractile in obese mice 的研究論文【2】。

該研究表明，在高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠體內(nèi)，新冠病毒的刺突蛋白（S蛋白）會誘導(dǎo)心肌細(xì)胞線粒體代謝相關(guān)基因的長期轉(zhuǎn)錄抑制，導(dǎo)致心臟纖維化并降低肥胖小鼠的心肌收縮能力，最終表現(xiàn)為心肌損傷。

COVID-19是由新冠病毒（SARS-OoV-2）感染導(dǎo)致的急性呼吸道綜合征，新冠病毒是通過其刺突蛋白（S蛋白）與人體細(xì)胞表面的ACE2受體結(jié)合而入侵和感染的。隨著新冠大流行的發(fā)展，包括心血管癥狀在內(nèi)的新冠病毒急性后遺癥已成為新的健康威脅。

之前的研究顯示，與代謝相關(guān)的疾病，如糖尿病、心血管疾病、高血壓和肥胖等，是導(dǎo)致新冠患者出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀的危險因素。

Tan Wenbin

此前，Tan Wenbin團(tuán)隊(duì)已經(jīng)證明，COVID-19患者的總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-c）和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-c）水平降低，并與疾病的嚴(yán)重程度和死亡率相關(guān)。

不僅如此，在機(jī)制上，脂質(zhì)已被證明是冠狀病毒傳播、復(fù)制和運(yùn)輸?shù)年P(guān)鍵貢獻(xiàn)者，而刺突蛋白也被證明可以損害宿主細(xì)胞的脂質(zhì)代謝。這些證據(jù)表明，血脂和肥胖是影響COVID-19嚴(yán)重程度的重要因素。

LDL-c聯(lián)合SR-B1增強(qiáng)新冠病毒進(jìn)入細(xì)胞

在這項(xiàng)最新研究中，Tan Wenbin團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了具有SARS-CoV-2表面親和性的S蛋白假病毒（Spp），用于體外細(xì)胞感染實(shí)驗(yàn)以及體內(nèi)小鼠試驗(yàn)，以此探索新冠感染導(dǎo)致心血管疾病的具體機(jī)制，及其與肥胖的聯(lián)系。

研究團(tuán)隊(duì)首先在人類皮膚毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞（HDMVECs）、巨噬細(xì)胞（MØ）和心肌細(xì)胞樣H9C2細(xì)胞中進(jìn)行了病毒感染實(shí)驗(yàn)。他們發(fā)現(xiàn)，LDL-c與Spp的親和力非常高，比常規(guī)的VSV-G慢病毒高10倍。

LDL-c與Spp病毒具有極高的親和力

進(jìn)一步研究顯示，LDL-c可以聯(lián)合細(xì)胞表面的B類1型清道夫受體（SR-B1）增強(qiáng)Spp進(jìn)入細(xì)胞的能力，而SR-B1抑制劑BLT-1可以抑制LDL-c增強(qiáng)Spp進(jìn)入細(xì)胞的能力，但一種抗LDL受體（LDLR）的抗體未能阻斷HDMVEC中LDL-c增強(qiáng)的Spp進(jìn)入。這一數(shù)據(jù)表明，SR-B1，而不是LDLR，解釋了LDL-c增強(qiáng)的Spp細(xì)胞攝取。

LDL-c與SR-B1促進(jìn)Spp病毒進(jìn)入細(xì)胞

緊接著，研究團(tuán)隊(duì)在小鼠中進(jìn)一步探究了Spp病毒是否與脂代謝以及心血管系統(tǒng)存在聯(lián)系。研究人員發(fā)現(xiàn)，與正常飲食（NCF）小鼠相比，高脂飲食（HFD）小鼠的血清總膽固醇、LDL-c/VLDL-c（極低密度脂蛋白固醇）和HDL-c水平顯著升高。此外，高脂飲食小鼠的心臟、脂肪組織和腎臟中的SR-B1蛋白水平顯著升高，但在肝、肺和脾臟中沒有顯著升高。

肥胖增強(qiáng)新冠感染，且反應(yīng)更為劇烈和持久

研究團(tuán)隊(duì)使用的Spp病毒是沒有復(fù)制能力的假病毒，它們會在一段時間后逐漸被清除殆盡。但令人驚訝的是，在感染24h后，Spp病毒在高脂飲食小鼠的心臟、主動脈和脂肪組織中仍處于較高水平，相比之下，正常飲食小鼠的心臟病毒載量在24h后被清除。這一結(jié)果表明，Spp對高脂飲食小鼠的心血管組織和脂肪組織有極強(qiáng)的親和力，并因此頑固殘留。

高脂飲食導(dǎo)致Spp病毒在心臟、主動脈和脂肪組織積累

那么，Spp病毒在高脂飲食小鼠中高度親和心肌細(xì)胞并在其中積累會導(dǎo)致什么后果呢？為了回答這一問題，研究團(tuán)隊(duì)檢測了兩組小鼠在感染前后的轉(zhuǎn)錄組變化：

在正常飲食小鼠中，感染前后的心肌組織有30個基因存在表達(dá)差異，其中19個上調(diào)，11個下調(diào)；但在高脂飲食小鼠中，共有548個基因存在差異，表明Spp病毒感染對高脂飲食小鼠的心肌組織的基因表達(dá)有顯著影響。

Spp病毒感染對高脂飲食小鼠的心肌組織的基因表達(dá)有顯著影響

更重要的是，在Spp病毒感染3周后，高脂飲食小鼠仍有209個差異表達(dá)基因，包括69個上調(diào)轉(zhuǎn)錄本和140個下調(diào)轉(zhuǎn)錄本。GO分析顯示，富集的上調(diào)基因的功能注釋為GTPase活性和GTP結(jié)合；富集的下調(diào)基因則與電子轉(zhuǎn)移活性和質(zhì)子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)體活性相關(guān)，特別是涉及線粒體呼吸鏈（MRC）的三個基因家族簇顯著下調(diào)，包括ATP合酶、NDUFs和COXs。

肥胖小鼠在感染后出現(xiàn)心臟纖維化和心肌損傷

不僅如此，研究團(tuán)隊(duì)還觀察了Spp病毒感染對小鼠心臟纖維化的影響。他們發(fā)現(xiàn)，在感染6周后，正常飲食小鼠的心臟無明顯改變，但高脂飲食小鼠的心肌組織卻發(fā)生了明顯的纖維化。

除了形態(tài)學(xué)觀察，研究團(tuán)隊(duì)還通過超聲心動圖測試了高脂飲食小鼠的心臟功能，研究結(jié)果顯示，與未感染組相比，接種Spp病毒24周后高脂飲食小鼠的心臟射血分?jǐn)?shù)（EF）和縮短分?jǐn)?shù)（FS）顯著下降，而左心室收縮末期直徑和容積則顯著增加，表明心肌收縮力降低、心肌出現(xiàn)損傷。

Spp病毒感染6周后，高脂飲食小鼠的心肌組織發(fā)生了明顯的纖維化

總而言之，這項(xiàng)研究表明，高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖可以增強(qiáng)新冠病毒進(jìn)入細(xì)胞的能力，促使病毒在心血管系統(tǒng)中積累，而新冠病毒的S蛋白會誘導(dǎo)心肌細(xì)胞線粒體代謝相關(guān)基因的長期轉(zhuǎn)錄抑制，導(dǎo)致心肌代謝異常，最終表現(xiàn)為心肌纖維化增加、心肌功能受損。

由此看來，肥胖是影響新冠嚴(yán)重程度的一個重要風(fēng)險因素，肥胖患者在陽康后應(yīng)當(dāng)盡量多休息，給身體更多的修復(fù)時間，同時減少劇烈運(yùn)動，并時刻關(guān)注自己的身體狀況，避免出現(xiàn)心肌炎等嚴(yán)重的新冠后遺癥！

論文鏈接：

1. https://www.nature.com/articles/s41591-021-01630-0

2. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.01.05.522853v1