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新冠疫情仍在全球蔓延，針對(duì)性疫苗可能是這場(chǎng)全球大流行的“終結(jié)者”。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的統(tǒng)計(jì)，全球有超過120個(gè)疫苗開發(fā)項(xiàng)目，其中已經(jīng)有8個(gè)項(xiàng)目進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。

其中，由軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院生物工程研究所陳薇院士團(tuán)隊(duì)和中國康希諾（CanSino）公司聯(lián)合開發(fā)的腺病毒5型（Ad5）載體疫苗是最早進(jìn)入臨床試驗(yàn)的候選疫苗之一。當(dāng)?shù)貢r(shí)間5月22日晚間，頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》（The Lancet）刊發(fā)一篇論文，題為“重組腺病毒5型載體COVID-19疫苗的安全性，耐受性和免疫原性：劑量遞增，開放標(biāo)簽，非隨機(jī)，首次人類試驗(yàn)”。陳薇等研究人員報(bào)告了在中國健康成年人中使用的Ad5載體COVID-19疫苗在接種后28天內(nèi)的1期臨床數(shù)據(jù)，初步評(píng)估疫苗的安全性、耐受性和免疫原性。

這篇論文的通訊作者為陳薇院士及華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院院長(zhǎng)王偉教授、江蘇省疾病預(yù)防控制中心副主任朱鳳才。

陳薇表示，“這些結(jié)果是一個(gè)重要的里程碑。試驗(yàn)表明，單次接種復(fù)制缺陷型人腺病毒5型（Ad5）載體新冠疫苗在14天內(nèi)就能誘導(dǎo)產(chǎn)生病毒特異性抗體和T細(xì)胞應(yīng)答，這使其成為具有潛力的可以進(jìn)行下一步研究的候選疫苗。不過，我們對(duì)這些結(jié)果應(yīng)謹(jǐn)慎解讀。研發(fā)COVID-19疫苗的挑戰(zhàn)是前所未有的，誘導(dǎo)免疫應(yīng)答的能力并不一定表明該疫苗能完全保護(hù)人類免受SARS-CoV-2的感染。這些結(jié)果為新冠疫苗研發(fā)提供了積極前景，但距離該疫苗上市，我們還有很多工作要做。”

研究團(tuán)隊(duì)在討論環(huán)節(jié)指出，總體來看，該候選疫苗能夠迅速激發(fā)人體的抗體和細(xì)胞免疫應(yīng)答。不過目前針對(duì)COVID-19的保護(hù)相關(guān)尚不清楚，特異性抗體或T細(xì)胞在建立有效保護(hù)方面的作用尚未確定。因此，在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)無法根據(jù)疫苗誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)來預(yù)測(cè)Ad5載體COVID-19疫苗的保護(hù)作用。

為加快對(duì)這一候選疫苗的臨床評(píng)估過程，研究團(tuán)隊(duì)根據(jù)1期接種后7天和14天的數(shù)據(jù)，已經(jīng)啟動(dòng)2期臨床試驗(yàn)，選用低劑量和中劑量進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)估。

108名參與者接受低中高三組劑量注射

論文指出，這次評(píng)估的Ad5載體COVID-19疫苗是第一個(gè)在人體上進(jìn)行試驗(yàn)的新冠疫苗。Ad5載體COVID-19疫苗由陳薇團(tuán)隊(duì)和康希諾公司聯(lián)合開發(fā)，該疫苗是一種表達(dá)SARS-CoV-2 刺突糖蛋白（S蛋白）的復(fù)制缺陷Ad5載體疫苗。

該疫苗使用一種減毒的普通感冒病毒（腺病毒，易感染人類細(xì)胞，但不致?。⒕幋aSARS-CoV-2 刺突（S）蛋白的遺傳物質(zhì)傳遞給細(xì)胞。隨后這些細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生S蛋白，并到達(dá)淋巴結(jié)，免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗體，識(shí)別S蛋白并擊退冠狀病毒。

Ad5載體COVID-19疫苗為液體劑型，每一瓶為0.5毫升，含5×10^10個(gè)病毒顆粒。臨床試驗(yàn)是單中心、開放標(biāo)簽、非隨機(jī)、劑量遞增的，在湖北武漢的一家康復(fù)中心對(duì)進(jìn)行。參與者為年齡在18歲到60歲的健康成年人，沒有被SARS-CoV-2感染過。

參與者肌內(nèi)注射單劑量候選疫苗：第一批參與者接受低劑量，隨訪至少3天后進(jìn)一步讓第二批參與者接受中間劑量，然后經(jīng)過安全觀察3天,最后一組參與者接受高劑量。

低劑量組參與者手臂肌肉注射1針，注射Ad5載體COVID-19疫苗1小瓶（5×10^10個(gè)病毒顆粒）。中等劑量組也是注射一針，但取2瓶Ad5載體COVID-19疫苗（1×10^11個(gè)病毒顆粒）。高劑量組采用雙針方案，一只手臂注射1瓶Ad5載體COVID-19疫苗，另一只手臂注射2瓶Ad5載體COVID-19疫苗(1.5×10^11病毒顆粒)。

在2020年3月16日至3月27日期間，研究篩選了195名符合資格的志愿者。他們中的108人最終被安排接受低劑量（n=36[33%]）、中劑量（n=36[33%]）或高劑量（n=36[33%]）。所有參與者在28天內(nèi)完成疫苗接種和計(jì)劃隨訪。不同接種組參與者的基線特征相似。

28天內(nèi)無嚴(yán)重不良事件報(bào)告

論文細(xì)節(jié)顯示，在接種后的7天內(nèi)，87人（81%）報(bào)告了至少一個(gè)不良反應(yīng)，低劑量組中30（83%）, 中劑量組中30例（83%），高劑量組中27例（75%）(表2)。三組總不良反應(yīng)數(shù)無顯著差異。

最常見的注射部位不良反應(yīng)是疼痛，有58例（54%）疫苗接種者報(bào)告注射部位疼痛，低劑量組17人（47%）、中劑量組20人（56%）、高劑量組21人（58%）。

最常見的全身系統(tǒng)不良反應(yīng)是發(fā)熱（50[46%]）、疲勞（47[44%]）、頭痛（42[39%]）和肌肉疼痛（18[17%]）。低劑量組有15人（42%）出現(xiàn)發(fā)熱、14人（39%）出現(xiàn)頭痛、7人（19%）肌肉疼痛；中劑量組有15人（42%）出現(xiàn)發(fā)熱、11人（31%）出現(xiàn)頭痛、3人（8%）肌肉疼痛；高劑量組有20人（56%）出現(xiàn)發(fā)熱、17人（47%）出現(xiàn)頭痛、8人（22%）肌肉疼痛。

多數(shù)不良反應(yīng)為輕度或中度。9例（低劑量組2例[6%]、中劑量組2例[6%]、高劑量組5例[14%]）出現(xiàn)高熱（3級(jí)），腋窩溫度高于38.5℃。其中，高劑量組有1人（3%）出現(xiàn)高熱的同時(shí)，伴有嚴(yán)重的疲勞、呼吸困難和肌肉疼痛癥狀。高劑量組的1例報(bào)告嚴(yán)重的疲勞和關(guān)節(jié)疼痛。

這些反應(yīng)發(fā)生在接種后24小時(shí)內(nèi)，持續(xù)不超過48小時(shí)。研究團(tuán)隊(duì)在各劑量組之間沒有發(fā)現(xiàn)整體不良反應(yīng)或不良事件發(fā)生率有顯著差異。研究提到，較高的預(yù)先存在的Ad5免疫力與接種疫苗后出現(xiàn)發(fā)熱顯著減少相關(guān)。

總體來說，28天內(nèi)無嚴(yán)重不良事件報(bào)告。在接種疫苗后的第7天，9名（8%）受試者的總膽紅素輕度至中度升高，10名（9%）受試者的丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高，4名（4%）受試者空腹高血糖，但這些均被認(rèn)為無臨床意義。

參與者體內(nèi)既有的Ad5的中和抗體削弱抗體免疫應(yīng)答和T細(xì)胞免疫應(yīng)答

在接種疫苗14天后，研究團(tuán)隊(duì)觀察到與S蛋白受體結(jié)合域（RBD）相結(jié)合的抗體水平升高。在接種后28天，根據(jù)ELISA檢測(cè)，高劑量組的平均抗體滴度為1445.8，中劑量組為806.0，低劑量組為615.8。

研究觀察到，與刺突蛋白R(shí)BD結(jié)合的抗體水平升高至少4倍的接種者人數(shù)分別為35（低劑量組，97%）、34（中劑量組，94%）、36（高劑量組，100%）人。針對(duì)活SARS-CoV-2的中和抗體在第0天均為陰性，在第14天適度增加，在接種后28天達(dá)到峰值。接種后第28天，高劑量組中和抗體滴度為34.0，顯著高于中劑量組（16.2）和低劑量組（14.5）。同時(shí)，在接種疫苗28天后，中和抗體水平至少提高4倍的參與者人數(shù)分別為18（低劑量組，50%），18（中劑量組，50%）、27（高劑量組，75%）。

值得注意的是，由于Ad5是一種普通感冒病毒，多數(shù)參與者體內(nèi)已經(jīng)產(chǎn)生對(duì)Ad5的中和抗體。具體來看，低劑量組的20名（56%）參與者、中劑量組的19名（53%）參與者和高劑量組的16名（44%）參與者均預(yù)先存在較高的Ad5中和抗體滴度（>1:2000）。這些預(yù)先存在較高Ad5中和抗體滴度的參與者中，低劑量組只有5名（25%）參與者、中間劑量組只有7名（37%）參與者、高劑量組只有10名（63%）參與者，在接種后第28天中和抗體滴定度至少提高4倍。

研究團(tuán)隊(duì)分析認(rèn)為，無論疫苗劑量如何，預(yù)先存在的高Ad5中和抗體滴度削弱了接種后中和抗體的血清轉(zhuǎn)換，而45-60歲的接種者中和抗體的血清轉(zhuǎn)換似乎低于較年輕的接種者。

接種者的T細(xì)胞免疫應(yīng)答則在接種后14天達(dá)到峰值。不同劑量組中產(chǎn)生T細(xì)胞免疫應(yīng)答的人數(shù)比例在83-97%之間。高劑量組中產(chǎn)生T細(xì)胞免疫應(yīng)答的人數(shù)顯著高于低劑量組，但與中劑量組比較差別不明顯。在接種后28天，各組T細(xì)胞免疫應(yīng)答水平略有下降。

在所有劑量組中，高水平的基線Ad5中和抗體滴度降低了接種后T細(xì)胞反應(yīng)的峰值，尤其是在低劑量組中。針對(duì)高預(yù)先存在的Ad5免疫的這部分參與者中，研究發(fā)現(xiàn)，在接種后第14天，各組產(chǎn)生T細(xì)胞免疫應(yīng)答的人數(shù)分別為：低劑量組20人中的15人（75%）、中劑量組19人中的18人（95%）、高劑量組16人中的15人（94%）。在接種后第28天，各組產(chǎn)生T細(xì)胞免疫應(yīng)答的人數(shù)分別為：低劑量組20人中的12人（60%）、中劑量組19人中的16人（84%）、高劑量組16人中的16人（100%）。

在接種后第14天和28天，研究團(tuán)隊(duì)還檢測(cè)了各組CD4 +和CD8 + T細(xì)胞的IFNγ。接種后14天，低劑量組中CD4 + T細(xì)胞TNFα表達(dá)顯著低于高劑量組和中間劑量組；高劑量組CD8 + T細(xì)胞TNFα表達(dá)比中間劑量組和低劑量組更高。CD4+ T細(xì)胞檢測(cè)到的IL-2水平高于CD8+細(xì)胞。

為了排除研究期間任何可能的SARS-CoV-2暴露，研究團(tuán)使用特異性IgG/IgM快速檢測(cè)試劑盒檢測(cè)了參與者在接種后第28天的SARS-CoV-2核衣殼蛋白的血清抗體，所有參與者均未呈陽性。

無法根據(jù)疫苗誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)來預(yù)測(cè)Ad5載體COVID-19疫苗的保護(hù)作用

研究表示，這是新型Ad5載體COVID-19疫苗的首次人體臨床試驗(yàn)報(bào)告，試驗(yàn)結(jié)果表明這款疫苗在3個(gè)劑量組的健康成年人中均表現(xiàn)出良好的耐受性，報(bào)告的不良反應(yīng)多為暫時(shí)的輕、中度不良反應(yīng)。其中，高劑量組的反應(yīng)原性較高，表現(xiàn)為嚴(yán)重發(fā)熱、疲勞、肌肉疼痛或關(guān)節(jié)疼痛，可能與Ad5載體感染引起的病毒血癥有關(guān)。

他們認(rèn)為，這款疫苗的安全性特征與陳薇團(tuán)隊(duì)和康希諾公司此前基于同一平臺(tái)開發(fā)的埃博拉病毒疫苗相當(dāng)。

為加快對(duì)這一候選疫苗的臨床評(píng)估過程，研究團(tuán)隊(duì)根據(jù)1期接種后7天和14天的數(shù)據(jù)，已經(jīng)啟動(dòng)2期臨床試驗(yàn)，選用低劑量和中劑量進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)估。從目前數(shù)據(jù)來看，該候選疫苗能夠迅速激發(fā)人體的抗體和細(xì)胞免疫應(yīng)答。不過論文指出，目前針對(duì)COVID-19的保護(hù)相關(guān)尚不清楚，特異性抗體或T細(xì)胞在建立有效保護(hù)方面的作用尚未確定。因此，在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)無法根據(jù)疫苗誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)來預(yù)測(cè)Ad5載體COVID-19疫苗的保護(hù)作用。

然而，以往對(duì)SARS和 MERS的研究發(fā)現(xiàn)，特異性抗體的增加是暫時(shí)的，在患者康復(fù)后迅速下降，而特異性CD4+和CD8+ T細(xì)胞反應(yīng)在免疫中發(fā)揮了重要作用。而COVID-19患者康復(fù)后特異性抗體數(shù)量也出現(xiàn)類似的快速下降，這表明特異性細(xì)胞免疫和體液免疫對(duì)COVID-19疫苗的成功都具有潛在的重要意義。

在這篇論文中，研究團(tuán)隊(duì)只報(bào)告接種后28天內(nèi)的數(shù)據(jù)，他們將對(duì)疫苗接種者進(jìn)行至少6個(gè)月的隨訪，以獲得更多數(shù)據(jù)。論文同時(shí)指出，作為第一項(xiàng)評(píng)估Ad5-nCoV候選疫苗的臨床試驗(yàn)，這一試驗(yàn)設(shè)計(jì)評(píng)估的主要目標(biāo)是評(píng)估候選疫苗在健康成年人中的安全性和耐受性，而不是衡量疫苗的有效性。

但研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，根據(jù)目前的試驗(yàn)結(jié)果，該疫苗值得在2期臨床試驗(yàn)中接受進(jìn)一步評(píng)估。值得注意的是，他們的研究結(jié)果表明，年齡較大可能對(duì)疫苗引發(fā)的對(duì)SARS-CoV-2的反應(yīng)產(chǎn)生負(fù)面影響。在這項(xiàng)試驗(yàn)中，沒有參與者年齡超過60歲，只有16%的參與者年齡超過50歲，這提供了有限的信息。

研究人員在2期臨床試驗(yàn)中將納入年齡在60歲以上的志愿者，在這一新冠病毒感染高危人群中評(píng)估候選疫苗的安全性和效果。