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針對(duì)新冠疫情的治療藥物又有新進(jìn)展。

近日，騰盛博藥新冠中和抗體BRII-196/BRII-198聯(lián)合療法在國(guó)際3期臨床試驗(yàn)中取得了積極的中期結(jié)果。BRII-196/BRII-198聯(lián)合療法對(duì)目前發(fā)現(xiàn)主要變異毒株均保持中和效力，這包括目前在全球肆虐的“德?tīng)査?rdquo;變異毒株，以及新發(fā)現(xiàn)并具有高危害性的“拉姆達(dá)”變異毒株和“繆”變異毒株等。

BRII-196與BRII-198于2020年1月從中國(guó)康復(fù)新冠患者血清中分離，由中國(guó)科學(xué)家篩選，并由中國(guó)企業(yè)實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化，是我國(guó)首個(gè)全自主研發(fā)、擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)，走出海外并完成3期臨床試驗(yàn)取得積極期中結(jié)果的新冠抗體雞尾酒組合方案。

為了推進(jìn)其在研的針對(duì)SARS-CoV-2（導(dǎo)致COVID-19的病毒）的聯(lián)合療法BRlI-196/BRII-198在全球的注冊(cè)申請(qǐng)和商業(yè)化進(jìn)程，騰盛博藥在9月7日宣布將再投入1億美元。騰盛博藥總裁兼大中華區(qū)總經(jīng)理羅永慶向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者表示，在疫苗廣泛接種的背景下，“疫苗＋治療藥物”組合成為抗擊新冠疫情的有力武器。

騰盛博藥首席醫(yī)學(xué)官嚴(yán)立向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者進(jìn)一步解釋稱，從整個(gè)疫情的防控而言，可檢測(cè)、可預(yù)防、可治療是三個(gè)重要的關(guān)鍵。“疫苗可以大規(guī)模生產(chǎn)，接種方便、成本較低，是很好的預(yù)防手段。但對(duì)于免疫能力低下的人群，疫苗可能達(dá)不到理想效果，但中和抗體對(duì)于這些病人則非常有效。只要一進(jìn)入到體內(nèi)，效果立竿見(jiàn)影。抗體還有一個(gè)好處，其半衰期經(jīng)修飾后延長(zhǎng)，保護(hù)期可達(dá)至少6個(gè)月。所以檢測(cè)、預(yù)防和治療這三個(gè)手段要聯(lián)合在一起，才能把這個(gè)疫情控制好。 ”

對(duì)所有已知變異毒株有效

BRII-196和BRII-198是從康復(fù)期的新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）患者中獲得的非競(jìng)爭(zhēng)性新型嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合癥病毒2（SARS-CoV-2）單克隆中和抗體，特別應(yīng)用了基因工程技術(shù)以降低抗體介導(dǎo)依賴性增強(qiáng)作用的風(fēng)險(xiǎn)，增強(qiáng)抗體對(duì)肺部的滲透，以及延長(zhǎng)血漿半衰期以獲得更持久的治療效果。它們的非重疊表位結(jié)合區(qū)提供了針對(duì)SARS-CoV-2的高度中和活性。

嚴(yán)立向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者介紹了BRII-196/BRII-198聯(lián)合療法幾大亮點(diǎn)：

首先，這一療法的中和效率非常高，只需0.3微克每毫升的BRII-196和0.7微克每毫升的BRII-198，可將90%的病毒中和。“這是一個(gè)非常小的量，我們估算在呼吸道和肺部的藥量是其30~100倍，所以它可以大概率在人體內(nèi)將所有病毒中和。”

其次，成對(duì)抗體的優(yōu)勢(shì)明顯。“我們?cè)陂_(kāi)始時(shí)就設(shè)計(jì)了一對(duì)抗體而非單獨(dú)的抗體。這一對(duì)抗體與不同的病毒區(qū)域結(jié)合，第一它可以形成疊加效應(yīng)，可以帶來(lái)各自不同的中和活力。第二可以預(yù)防耐藥毒株的產(chǎn)生，所以對(duì)目前所知的所有的變異株，這對(duì)抗體都保持中和效應(yīng)。”

第三點(diǎn)，半衰期時(shí)間較長(zhǎng)，可長(zhǎng)達(dá)50-80天。“普通抗體在人體內(nèi)的半衰期只有14-21天，我們通過(guò)對(duì)每種抗體的可結(jié)晶片段區(qū)域（Fc段）進(jìn)行了修飾，使半衰期延長(zhǎng)。半衰期延長(zhǎng)了，這樣病人不但能夠得到治療，還可以降低再度感染的風(fēng)險(xiǎn)。另外，它也可以被應(yīng)用到高危人群的預(yù)防中。”

為了加快這對(duì)抗體全球注冊(cè)申請(qǐng)和商業(yè)化進(jìn)程，騰盛博藥還追加了1億美元。羅永慶指出，此決策基于積極且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的3期臨床數(shù)據(jù)結(jié)果，證明在門診COVID-19患者中具有高度的臨床療效和優(yōu)于安慰劑的安全性。

由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）開(kāi)展的 ACTIV-2試驗(yàn)3期的中期結(jié)果表明，這一聯(lián)合療法在臨床進(jìn)展高風(fēng)險(xiǎn)的COVID-19門診患者中，與安慰劑相比，住院及死亡的復(fù)合終點(diǎn)降低78%，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性（未調(diào)整，單側(cè)檢驗(yàn)P值

這項(xiàng)研究在全球多個(gè)臨床試驗(yàn)中心開(kāi)展，包括美國(guó)、巴西、南非、墨西哥、阿根廷和菲律賓。研究包含了2021年1月至7月全球SARS-CoV-2變異株快速出現(xiàn)期間入組的患者。作為研究的一部分，BRII-196/BRII-198聯(lián)合療法的臨床有效性數(shù)據(jù)也將按病毒變異株的類型進(jìn)行評(píng)估。目前的體外嵌合病毒實(shí)驗(yàn)檢測(cè)數(shù)據(jù)表明，BRII-196/BRII-198聯(lián)合療法對(duì)廣受關(guān)注的主要SARS-CoV-2變異株保持中和活性，包括以下常見(jiàn)的病毒變異株：B.1.1.7（“阿爾法”，Alpha）、B.1.351（“貝塔”，Beta）、P.1（“伽馬”，Gamma）、B.1.429（“伊普西龍”，Epsilon）、B.1.617.2（“德?tīng)査?rdquo;，Delta）、C.37 （“拉姆達(dá)”，Lambda）以及B.1.621（“繆”，Mu）。

總體而言，騰盛博藥的中和抗體優(yōu)勢(shì)包括：首先是一對(duì)抗體，結(jié)合了不同的位點(diǎn)，能夠更好地規(guī)避因突變株而引起失去中和活性的風(fēng)險(xiǎn)，其次，對(duì)抗體做了修飾，延長(zhǎng)其半衰期，且能夠增加在肺部的血藥濃度，因呼吸道和肺作為新冠病毒主要入侵的地方，更高的藥物濃度能更好地保護(hù)病人。第三，騰盛博藥的臨床數(shù)據(jù)也是一個(gè)明顯的優(yōu)勢(shì)，臨床數(shù)據(jù)顯示，BRII-196/BRII-198抗體對(duì)目前所知的所有突變株都是有效的。第四，騰盛博藥的中和抗體可以降低病人的死亡風(fēng)險(xiǎn)，在新冠病毒變異株高發(fā)期間，這個(gè)優(yōu)勢(shì)是目前世面上唯一有臨床數(shù)據(jù)證明的。

嚴(yán)立進(jìn)一步介紹稱，此次3期臨床試驗(yàn)的關(guān)鍵性結(jié)果呈現(xiàn)三多一長(zhǎng)的特點(diǎn)。在全球的837例受試者，呈現(xiàn)多種族、多中心的特點(diǎn)。受試者感染的新冠病毒也呈現(xiàn)多變異株的特點(diǎn)，包括“德?tīng)査?rdquo;和“拉姆達(dá)”變異株。此外，受試者的入組時(shí)限為首發(fā)癥狀后10天內(nèi)，這比以往研究更長(zhǎng)，更能反應(yīng)真實(shí)臨床現(xiàn)狀。

嚴(yán)立也強(qiáng)調(diào)了受試者屬于高風(fēng)險(xiǎn)人群。“根據(jù)FDA的要求，我們的受試者均為高風(fēng)險(xiǎn)人群，這大幅提高了試驗(yàn)的難度。因?yàn)檫@些病人往往患有糖尿病、慢阻肺或患有免疫力低下的疾病，包括腫瘤和艾滋病等嚴(yán)重疾病。病人的免疫功能較為低下，但我們的治療依然展示了極好的效果。”

“疫苗+治療藥物”最佳組合

上述抗體的積極結(jié)果也將給全球嚴(yán)峻的新冠肺炎疫情形勢(shì)帶來(lái)新的有效解決方案。“疫苗+治療藥物”被認(rèn)為是防治疫情的最佳組合。

而中和抗體BRII-196/BRII-198聯(lián)合療法在疫情防治中，如何配合疫苗進(jìn)行使用，二者間是否存在競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系？

嚴(yán)立向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者解釋稱，疫苗和中和抗體的使用是相輔相成的。疫苗的使用對(duì)象主要為大人群，可以對(duì)十幾億規(guī)模人群進(jìn)行整體防護(hù)。中和抗體在成本上相對(duì)疫苗更高，所以在大規(guī)模用于普遍人群預(yù)防時(shí)，疫苗在成本上更有優(yōu)勢(shì)，而中和抗體具有特殊的應(yīng)用場(chǎng)景。

第一個(gè)場(chǎng)景：老年人以及有基礎(chǔ)病的免疫功能低下人群。這類人群即使已接種疫苗，也無(wú)法形成有效的抗體。所以可以考慮，是否通過(guò)中和抗體為這類人群提供保護(hù)。

第二個(gè)場(chǎng)景：所謂的突破性感染人群。在某些人群中，疫苗可能不會(huì)激發(fā)足夠的免疫系統(tǒng)反應(yīng)，或者人體的免疫系統(tǒng)可能沒(méi)有足夠的時(shí)間來(lái)產(chǎn)生必要的抗體來(lái)抵抗感染，也有可能感染了部分或完全繞過(guò)疫苗的新的突變毒株。對(duì)于這類病人，就可以用中和抗體進(jìn)行治療。

第三個(gè)場(chǎng)景：暴露前或者暴露后的預(yù)防。這類中和抗體具有至少6個(gè)月的保護(hù)期，可以針對(duì)有基礎(chǔ)疾病及免疫力低下的人群輸入中和抗體，讓他們得到即刻和相對(duì)完全的保護(hù)。這層保護(hù)非常重要，不但是對(duì)個(gè)體的保護(hù)，也可以防范個(gè)體對(duì)其他健康人的傳播，所以也是對(duì)整個(gè)社會(huì)的保護(hù)。

在“疫苗+治療藥物”的治療組合中，新冠疫苗的研發(fā)已經(jīng)取得巨大成功，而治療藥物有望成為抗擊新冠疫情的最后一張拼圖。在眾多新冠治療藥物研發(fā)中，中和抗體被認(rèn)為是有望成為抗擊新冠最大的突破口之一。中和抗體能有效阻礙新冠病毒進(jìn)入人體細(xì)胞，幫助機(jī)體清除病毒和被感染的人體細(xì)胞，是治療新冠肺炎的有效手段，也吸引了中外藥企爭(zhēng)相布局。

據(jù)Antibody Therapeutics數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì)，截至2020年9月，全球共有98個(gè)靶向新冠病毒S蛋白的中和抗體項(xiàng)目。其中，全球范圍內(nèi)已有3款中和抗體或組合療法獲得FDA緊急使用授權(quán)，包括再生元的casirivimab/imdevimab聯(lián)合療法、禮來(lái)/君實(shí)生物合作開(kāi)發(fā)的etesevimab/bamlanivimab聯(lián)合療法、葛蘭素史克與Vir Biotechnology合作研發(fā)的Sotrovimab。

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前國(guó)內(nèi)在研治療新冠中和抗體藥物至少有10款：君實(shí)生物和中科院微生物所聯(lián)合開(kāi)發(fā)的JS016、騰盛博藥的兩款中和抗體BRII-196和BRII-198、邁威生物的MW33 、神州細(xì)胞的SCTA01、綠葉制藥LY-CovMab、復(fù)宏漢霖HLX70、濟(jì)民可信JMB2002等已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，其中騰盛博藥的兩款中和抗體BRII-196和BRII-198完成3期全球臨床試驗(yàn)并取得積極結(jié)果。

在針對(duì)新冠病毒的治療藥物中，除了中和抗體外還有瑞德西韋等小分子藥物。不過(guò)，業(yè)界對(duì)小分子藥存在一定的爭(zhēng)議性，因?yàn)橛性囼?yàn)沒(méi)能檢測(cè)到其臨床的顯著療效。

嚴(yán)立還介紹了目前唯一獲批的小分子藥瑞德西韋存在的一些局限性。首先，這是一種靜脈點(diǎn)滴的藥，需每天進(jìn)行輸液，持續(xù)5天到10天。其次，此藥只獲批給住院病人使用，對(duì)于非住院病人并沒(méi)有獲批。此外，小分子藥目前在價(jià)格上不具備優(yōu)勢(shì)，根據(jù)美國(guó)的定價(jià)，其5天的療程要花費(fèi)大約3000美元，10天大約花費(fèi)5000美元。而中和性抗體僅需靜脈點(diǎn)滴一次，在美國(guó)目前定價(jià)約為是1500-2000美元左右，較為便宜。他表示，目前在研的小分子藥，他們正在關(guān)注，并希望小分子藥能夠加入到抗病毒行列里中。“但目前這些在研藥還在進(jìn)行3期試驗(yàn)，在看到結(jié)果前我覺(jué)得很難進(jìn)行對(duì)比，因?yàn)樽詈蟮慕Y(jié)果還要從安全性、耐受性以及臨床有效性來(lái)進(jìn)行統(tǒng)一對(duì)比。”